De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De gemiddelde prevalentie van proximale spinale musculaire atrofie (SMA) wordt geschat rond 1/12.000, waarvan ongeveer 60% type 1 vertegenwoordigt.

De ziekte vangt aan voor de leeftijd van 6 maanden. De ernstige, symmetrische spierzwakte treft hoofdzakelijk proximale ledematen, maar tast vaak ook de extremiteiten aan. Kreten zijn zwak. Moeite met zuigen en verminderd slikken komen vaak voor, en leiden tot voedingsproblemen. Diepe peesreflexen zijn afwezig. Patiënten vertonen paradoxale ademhaling en een klokvormige borstkas, en ontwikkelen respiratoir falen. Milde contracturen (van knie, en in zeldzamere gevallen van elleboog) en scoliose kunnen aanwezig zijn. Voorheen waren patiënten doorgaans niet in staat te zitten zonder ondersteuning, maar dit is veranderd met de komst van nieuwe behandelingen.

De ziekte is het gevolg van degeneratie en verlies van lagere motorneuronen in het ruggenmerg en nuclei in de hersenstam. De ziekte wordt veroorzaakt door homozygote mutaties/deleties in het gen SMN1 (5q12.2-q13.3). SMN1 codeert voor 'survival'-motorneuron proteïne (SMN) waarvan geweten is dat het een rol speelt in essentiële signaalwegen gerelateerd aan verwerking en transport van RNA, en vermoedelijk zijn motorneuronen in het bijzonder gevoelig voor stoornissen in deze processen. Modificerende genen zijn onder meer SMN2 (5q13.2), een homologe centromere kopie van SMN1, en NAIP (5q13.1), dat codeert voor neuronaal apoptose inhiberend proteïne. Het aantal kopijen van SMN2 is omgekeerd evenredig met de ernst van de ziekte.

Diagnose wordt klinisch vermoed bij spierzwakte en hypotonie waarbij aangezichtsspieren gespaard blijven, verlies van reflexen, een typisch ademhalingspatroon met overwegend diafragmatische bewegingen in vergelijking met weinig intercostale bewegingen, en tremor. De diagnose wordt bevestigd door genetisch testen van deletie/mutatie van SMN1 SMN2. Spierbiopsie en elektromyografie dienen niet uitgevoerd te worden bij patiënten met een typische presentatie.

Differentiële diagnoses zijn onder meer andere vormen van spinale spieratrofie met infantiele aanvang (infantiel optredende X-gebonden spinale spieratrofie en spinale spieratrofie met ademnood type 1), congenitale spierdystrofieën, congenitale myopathieën, congenitale myasthene syndromen, enkele vroeg aanvangende mitochondriale aandoeningen, en aandoeningen van metabolisme van koolhydraten (glycogeenstapelingsziekte door deficiëntie van zure maltase).

Prenatale diagnose is mogelijk door moleculaire analyse van amniocyten of chorionvillusbiopsie.

Transmissie gebeurt autosomaal recessief en wanneer beide ouders niet-getroffen dragers zijn, bedraagt het risico om de ziekte over te dragen op een nakomeling 25%. Ongeveer 2% van de gevallen wordt veroorzaakt door de novo mutaties. Erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden aan getroffen families.

Symptomatische behandeling is multidisciplinair en gericht op verbetering van de levenskwaliteit. Mogelijke behandelingen zijn onder meer ademhalingsondersteuning (niet-invasieve beademing en vrijmaken van luchtwegen), fysiotherapie, gastrostomie, en behandeling met antibiotica in geval van longinfectie. De laatste jaren werd nusinersen, een antisense oligonucleotide, goedgekeurd en beschikbaar gesteld voor behandeling van alle types van SMA in Europa en de VSA. Klinische testen en realistische gegevens hebben aangetoond dat dit medicijn het risico op overlijden reduceert en de motorische mijlpalen van patiënten met type 1 verbetert, en enkelen van hen in staat werden te zitten zonder ondersteuning. De beste resultaten worden waargenomen na vroege interventie en bij presymptomatische patiënten. Risdiplam (een klein molecule) heeft ook recent met succes een klinische test doorlopen, en is nu commercieel beschikbaar in de VS en beschikbaar voor gebruik in schrijnende gevallen ('compassionate use') in Europa. Een andere benadering, met gebruik van gentherapie, onasemnogene abeparvovec, werd ook goedgekeurd in de VS en Europa. De resultaten van klinische testen bij jonge patiënten wijzen ook op een zeer hoog overlevingspercentage langer dan 2 jaar en een verbetering van de motorische functie. Realistische gegevens worden verzameld bij oudere patiënten, maar zijn nog niet publiek beschikbaar.

De prognose is doorgaans slecht, en de meeste patiënten sterven binnen de twee eerste levensjaren als gevolg van respiratoir falen. Gegevens over uitkomsten op lange termijn met behandeling met nusinersen en andere geneesmiddelen worden nu meer en meer beschikbaar, en doen langdurige overleving vermoeden.