De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Dit type nefrotisch syndroom komt vaker voor in Finland met een prevalentie van 1/8.200 geboorten. De ziekte wordt wereldwijd waargenomen bij verschillende etnische groepen, maar de prevalentie is niet gekend.

Getroffen kinderen vertonen massale proteïnurie en oedeem met aanvang in utero (hydrops foetalis). Kinderen hebben meestal een laag geboortegewicht en worden voortijdig geboren; het gewicht van de placenta vertegenwoordigt meer dan 25% van het geboortegewicht. Ernstig nefrotisch syndroom ontwikkelt kort na de geboorte; typische kenmerken zijn onder meer hypoalbuminemie, hyperlipidemie, hypothyreoïdie, abdominale distensie en oedeem met geassocieerde groeiachterstand, verhoogde susceptibiliteit voor trombo-embolische voorvallen en infecties. Histologisch worden microcystische dilataties van de tubuli waargenomen, terwijl glomeruli initieel slechts weinig gewijzigd zijn, met variabele hypercellulariteit van mesangiale cellen en/of endocapillaire hypercellulariteit. Elektronenmicroscopie toont glomerulaire eliminatie van de podocyten.

De ziekte wordt veroorzaakt door recessieve mutaties in het gen NPHS1 (19q13). NPHS1 codeert voor nefrine, een zipper-achtig proteïne dat essentieel is voor de poreuze structuur van het glomerulaire spleetdiafragma. Tot op heden werden meer dan 200 mutaties in NPHS1 gedetecteerd, maar twee hiervan hebben een zeer hoge frequentie in getroffen Finse kinderen, waarvan één een deletie van een basenpaar in exon 2 is, met een getrunceerd proteïne (Fin-major) tot gevolg, en de ander een nonsense mutatie in exon 26 (Fin-minor). Deze twee mutaties worden waargenomen bij 94% van de Finse patiënten maar zijn vrij zeldzaam buiten Finland.

De diagnose wordt vermoed op basis van klinische kenmerken en bevestigd door genetische analyse.

Differentiële diagnose omvat andere vormen van vroeg aanvangend nefrotisch syndroom, waaronder syndroom van Denys-Drash, syndroom van Pierson, syndroom van Galloway-Mowat, immuno-ossale dysplasie van Schimke en congenitale membraneuze nefropathie als gevolg van maternale anti-neutrale endopeptidase-allo-immunisatie.

Prenatale proteïnurie leidt tot een wel tienvoudige toename van de concentratie alfafoetoproteïne, mogelijk al vanaf de 15de gestatieweek, met een parallelle maar kleinere verhoging van het maternale serumgehalte. Heterozygote mutaties in het gen NPHS1 kunnen echter ook leiden tot verhoogde gehaltes van alfafoetoproteïne, met een verkeerde diagnose tot gevolg. Betrouwbare prenatale diagnose wordt bepaald door genetische analyse van een staal van trofoblasten.

Het overervingspatroon van de ziekte is autosomaal recessief. Het herhalingsrisico in broers/zussen van een getroffen individu bedraagt 25%.

Het nefrotisch syndroom reageert op geen enkele immuunsuppressieve therapie, en de behandeling is grotendeels symptomatisch en omvat frequente infusies met albumine, eiwitrijk dieet, anti-proteïnurische farmacotherapie met remmers van RAS (renine-angiotensine systeem) en indometacine, anticoagulatie, suppletie met schildklierhormoon, en agressieve behandeling van infecties. In geval van groeifalen ondanks deze maatregelen kan uni- of bilaterale nefrectomie vereist zijn om het massale eiwitverlies te stoppen.

Mits gepaste ondersteunende zorg overleven de meeste kinderen op lange termijn, maar binnen de eerste 2-3 levensjaren ontwikkelen ze eindstadium nierziekte die niervervangingstherapie vereist. Vijfjaarsoverleving van patiënten en transplantaten na transplantatie ligt rond de 90%, net zoals bij zuigelingen met andere oorzaken van eindstadium nierziekte. Terugkeer van de ziekte na transplantatie is beperkt tot patiënten die homozygoot zijn voor de Fin-major mutatie en een risico van 30% lopen op de novo ontwikkeling van glomerulonefritis door circulerende anti-nefrine antilichamen.