De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Tot nu toe werden er meer dan 40 gevallen van TC beschreven in de literatuur.

TC is een erfelijke aandoening die zich typisch manifesteert in de eerste levensmaanden. Patiënten vertonen een of meerdere van de volgende tekenen: gewichtsverlies, onvermogen om te gedijen, diarree, braken, lethargie, geïrriteerdheid, pallor, zweren van de orale muceuze membranen en verstoorde ontwikkeling. Myoclonus, verminderde reflexen in de onderste extremiteiten en tenenlopen kan waargenomen worden. Ernstige infecties (i.e. Pneumocystis carinii, meningitis door pneumokokken, Escherichia coli, urineweginfectie, Salmonella-sepsis, aseptische meningitis en gastro-enteritis) in het eerste levensjaar worden ook gemeld. In zeldzame gevallen kan de ziekte asymptomatisch zijn. Metabole beroerte en perifere neuropathie werden waargenomen in een geval.

TC wordt veroorzaakt door mutaties in het TCN2-gen (22q12.2) dat codeert voor transcobalamine, een transporter van cobalamine (vitamine B12). Cobalamine speelt een belangrijke rol in het metabolisme van homocysteïne en methylmalonzuur als een cofactor voor respectievelijk methioninesynthase en methylmalonyl-CoA-mutase. Methioninesynthase helpt bij de handhaving van de niveaus van methionine en zijn afgeleide, S-adenosylmethionine, wat vereist is voor neurotransmittersynthese en methylatie van DNA, RNA, lipiden en proteïnen. Het voorkomt ook de accumulatie van homocysteïne.

De diagnose van TC omvat laboratoriumbevindingen die duiden op een pancytopenie (of een geïsoleerde megaloblastische anemie of gecombineerde anemie en leukopenie) en accumulatie van homocysteïne en methylmalonzuur. De methionineconcentratie kan gereduceerd zijn. Serumniveaus van cobalamine zijn meestal niet laag (de meeste circulerende cobalamine is gebonden aan haptocorrine). Er wordt een reductie van onverzadigde B12-bindingscapaciteit (de test moet uitgevoerd worden voor de start van een behandeling met vitamine B12) en Holo-TC-niveaus waargenomen. De diagnose wordt bevestigd door kwantificatie van totaal transcobalamine in het serum of plasma of door genetische screening van TCN2. Een postnatale diagnose kan gesteld worden door screening van het serum van pasgeborenen door tandem-massaspectroscopie om de aanwezigheid van C3-carnitines afgeleid van methylmalonzuur te detecteren.

De differentiële diagnose omvat overgeërfde stoornissen van intestinale cobalamineabsorptie (ziekte van Gräsbeck-Imerslund en congenitale intrinsieke factordeficiëntie); aangeboren afwijkingen van het cellulaire cobalaminemetabolisme, met name de vormen die resulteren in gecombineerde homocystinurie en methylmalonacidurie (cblC, cblD, cblF, cblJ en cblX); en pernicieuze anemie (zie deze termen).

Een prenatale diagnose wordt ofwel bekomen door genetische screening van TCN2, of door incubatie van amniocyten in medium zonder enige exogene bron van transcobalamine, gesupplementeerd met radiogelabeld cobalamine, gevolgd door meting van cobalamine gebonden aan transcobalamine.

De overdracht is autosomaal recessief. Erfelijkheidsadvies moet worden geboden aan koppels die risico lopen (beide individuen zijn drager van een ziekteveroorzakende mutatie), waarbij ze geïnformeerd worden over de kans van 25% op een getroffen kind.

De behandeling van TC omvat de handhaving van een zeer hoge cobalamineconcentratie in het serum (1000-10.000 pg/ml) door intramusculaire (IM) toediening van hydroxocobalamine. Orale behandeling of behandeling met cyanocobalamine in plaats van hydroxocobalamine kan een slechter resultaat geven. Behandeling met IM hydroxocobalamine minstens eenmaal per week wordt aanbevolen, met opvolging van biochemische en hematologische parameters om te verzekeren dat de behandeling doeltreffend is. Opvolging tot in de volwassenheid van asymptomatische kinderen die een abnormale metabolietexcretie blijven hebben, wordt aanbevolen.

TC is een ernstige, levensbedreigende, en snel evoluerende ziekte. Een vroeg opgestarte behandeling is zeer effectief en keert de klinische en hematologische manifestaties van de ziekte om. Zonder behandeling kunnen immunologische deficiëntie (uitgesproken hypogammaglobulinemie met afwezigheid van de productie van specifieke antilichamen na antigene stimulatie) en neurologische problemen (ernstige intellectuele beperkingen, ataxie en piramidale stoornis) ontwikkelen.