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A adrenoleucodistrofia ligada ao cromossoma X (X-ALD) é a doença peroxissomal mais comum, com prevalência estimada ao nascimento de 1/17.000 (homens e mulheres). Existem descrições de casos em todo o mundo.

A X-ALD afeta homens e mulheres, embora os sintomas e a progressão da doença sejam diferentes. A idade de início é muito variável e a velocidade de progressão é imprevisível. Doentes do sexo masculino geralmente apresentam na infância sinais e sintomas de insuficiência suprarrenal (80% do sexo masculino desenvolvem insuficiência suprarrenal antes dos 18 anos) ou uma leucodistrofia rapidamente progressiva (40% do sexo masculino antes dos 18 anos, com prevalência ao longo da vida de 60%). A leucodistrofia é inicialmente clinicamente silenciosa, mas eventualmente desenvolvem-se sintomas neuropsiquiátricos, seguidos por défices focais como hemiparesia e agnosia auditiva e, ocasionalmente, crises epilépticas. No início da idade adulta, os doentes do sexo masculino desenvolvem uma mielopatia progressiva (e neuropatia periférica) com distúrbio da marcha e incontinência. A progressão da doença é lenta (ao longo dos anos). A penetrância desta mielopatia é completa, embora a idade de início e progressão sejam muito variáveis ​​(alguns doentes necessitam de auxílio para caminhar). Doentes do sexo feminino praticamente nunca desenvolvem insuficiência suprarrenal ou leucodistrofia. Cerca de 90% desenvolvem mielopatia e neuropatia periférica, mas em idade mais avançada (após os 40 anos) e com progressão mais lenta (ao longo de décadas) do que nos homens.

A X-ALD é causada por variantes em ABCD1 (Xq28), com cerca de 900 mutações diferentes já descritas. Não há correlação geno-fenótipo. A proteína transmembranar peroxissomal codificada está envolvida no transporte de ésteres de CoA de ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFA) do citosol para o peroxissoma. Embora a fisiopatologia exata seja pouco compreendida, a homeostase perturbada do VLCFA nas células da glia pode contribuir para a destabilização da baínha de mielina e compromisso da função axonal.

Se houver suspeita clínica, o diagnóstico é estabelecido pela determinação de VLCFA plasmático (relação C26:0 e C26:0/C22:0) que está aumentada em todos os doentes do sexo masculino; até 15% nos do sexo feminino têm VLCFA normal. Recentemente, a lisofosfatidilcolina C26:0 em gota de sangue ou plasma foi validada como marcador diagnóstico e está aumentada em todos os doentes do sexo masculino e praticamente em todas as mulheres. O diagnóstico pode ser confirmado pela análise mutacional de ABCD1. Se necessário, estão disponíveis ensaios funcionais em cultura de fibroblastos da pele. Em caso de leucodistrofia, o padrão da RMN é praticamente patognomónico. A insuficiência suprarrenal pode ser estabelecida com um teste de estimulação com ACTH. O rastreio neonatal para X-ALD foi implementado recentemente em certas regiões.

Em caso de história familiar positiva e feto em risco, o diagnóstico pré-natal genético é possível.

A doença é ligada ao X. Doentes do sexo masculino transmitem a doença para todas as filhas, e nunca para um filho. Doentes do sexo feminino transmitem a doença para 50% da descendência. No caso de existir um diagnóstico, recomenda-se o rastreio e aconselhamento familiar.

A insuficiência suprarrenal na X-ALD é tratada com hidrocortisona (e, se necessário, fludrocortisona) por um endocrinologista. Para a mielopatia progressiva não existe atualmente nenhum tratamento que modifique a história natural da doença. A leucodistrofia é tratável com transplante alogénico de células hematopoiéticas (TCH), embora o resultado só seja aceitável quando iniciado nos estadios iniciais (score de Loes < 9). TCH autólogo após terapia genética lentiviral ex vivo está pendente de aprovação nos EUA e na Europa.

O diagnóstico pré-sintomático permite monitorizar a ocorrência de insuficiência suprarrenal e o aparecimento de ALD cerebral. Se o tratamento apropriado for iniciado, a morbilidade e a mortalidade graves podem ser evitadas. Atualmente não há tratamento para prevenir a ocorrência ou progressão da mielopatia. No entanto, com cuidados de suporte apropriados, a expectativa de vida é quase normal.