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A prevalência é cerca de 1/2,500 (prevalência do alelo com a mutação completa) a 1/4,000 (prevalência de casos sintomáticos) em ambos os sexos.

O fenótipo clínico é variável. Nos homens, a doença surge durante a infância com atraso do desenvolvimento (motor e/ou da linguagem). Nos homens e em 50% das mulheres, as perturbações intelectuais estão associadas a problemas comportamentais e/ou dismorfias. Podem ser observadas otite média recorrente e sinusite, e convulsões. O atraso mental pode ser ligeiro com um QI normal a atraso mental grave e podem incluir problemas com a memória a curto-prazo, função executiva e capacidades matemáticas e visuo-espaciais. As anomalias de comportamento podem ser leves, como instabilidade de humor, até autismo grave. O comportamento autista pode incluir agitar as mãos, contacto visual pobre, morder a mão, evitar olhar, defensividade tátil e desinibição. Podem existir alterações de humor, ansiedade e agressividade. Nas mulheres, os distúrbios intelectuais e comportamentais são leves e consistem em problemas emocionais e de aprendizagem. Em ambos os sexos, as características físicas são subtis e podem incluir rosto estreito e alongado, orelhas e testa proeminentes, hiperextensibilidade das articulações dos dedos das mãos, pés chatos, e macroorquidismo nos homens em pós-puberdade.

O FXS é causado pelo silenciamento transcricional do gene FMR1 (Xq27.3) devido à expansão e subsequente metilação de repetições de trinucleotídeos (CGG) na região 5'- não traduzida do gene. Estas mutações completas são originadas a partir de alelos instáveis chamados premutações (55-200 repetições CGG). As premutações estão associadas a fenótipos distintos do FXS, nomeadamenteo risco de insuficiência prematura do ovário nas mulheres, e síndrome de tremor / ataxia associado a X-frágil (ver este termo). Em alguns casos raros, o FXS pode resultar de mutações pontuais intragénicas no gene FMR1 . O FMR1 codifica a proteína FMRP, uma proteína de ligação ao RNA que regula a síntese de proteínas e outras vias de sinalização em dendrites neuronais. Pensa-se que o silenciamento de FMR1 reduza a plasticidade sináptica e modulação cerebral, incluindo do hipocampo.

O diagnóstico não pode basear-se na clínica uma vez que as características físicas podem ser ligeiras ou ausentes e, portanto, é realizado com testes genéticos para todos os doentes com défice cognitivo ou autismo.

O diagnóstico diferencial inclui outros défices cognitivos ligados ao X, síndrome de Sotos, síndromes de microdeleção (velocardiofacial, por exemplo), síndrome alcoólica fetal (ver esses termos) ou autismo idiopático.

O diagnóstico pré-natal baseia-se na hibridação de Southern blot de amostras de vilosidades coriónicas ou líquido amniótico.

O FXS é uma doença dominante ligada ao X com penetrância reduzida nas mulheres. Aconselhamento genético deve sempre ser oferecido às famílias de um indivíduo afetado.

A gestão é baseada nos sintomas e requer uma abordagem multidisciplinar. O tratamento farmacológico, como estimulantes e inibidores selectivos da recaptação da serotina (ISRS) (ansiedade, comportamentos obsessivo-compulsivos) e agentes antipsicóticos atípicos (auto-agressão, comportamentos agressivos e autismo), deve ser combinado com terapia da fala, terapia de integração sensorial ocupacional, planos educacionais individualizados, e intervenções comportamentais. Os novos tratamentos dirigidos para o FXS (antagonistas mGluR5, agonistas do GABA A e B, minociclina) estão a ser estudados, os relatos iniciais são promissores.

Estes novos tratamentos são susceptíveis de modificar o curso do FXS e melhorar o prognóstico. Atualmente, a maioria dos meninos e cerca de 30% das meninas com FXS terá defice cognitivo significativo na idade adulta.