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La prevalencia estimada es de aproximadamente 1/ 20.000 nacimientos. El trastorno puede representar menos del 3-10% de todos los TDS.

Aproximadamente un 20% de los individuos afectados son diagnosticados antes de los 5 años. El diagnóstico se suele realizar durante el periodo neonatal debido a la presencia de genitales atípicos. En algunos casos la enfermedad se manifiesta más tarde con un desarrollo puberal anómalo. Los signos son: dolor abdominal inferior, ginecomastia, hernia inguinal, tumor inguinoescrotal, criptorquidia o amenorrea/ hematuria periódica según la asignación de sexo. Los individuos más afectados presentan genitales femeninos internos (útero, hemiútero o útero rudimentario). El desarrollo de los genitales externos varía desde genitales aparentemente femeninos, a aparentemente masculinos con hipospadias u ovotestis (gónadas que contienen elementos ováricos y testiculares) bilaterales descendidos aislados. La infertilidad es habitual en hombres, mientras que las mujeres tienen cierto potencial de fertilidad. Los tumores malignos en las gónadas son poco frecuentes (menos del 3% de los casos).

Se desconoce la causa exacta del TDS ovotesticular 46, XX en la mayoría de los casos. Una pequeña proporción de individuos presenta una translocación de un fragmento de cromosoma Y, que incluye el gen SRY, a un cromosoma X u otro, pero la mayoría de los individuos (65%) son SRY negativo. Se han descrito variaciones en el número de copias, que dan como resultado la duplicación o eliminación de genes reguladores SOX9 (4 familias), SOX3 (1 individuo) y NR0B1 (1 individuo). También se ha descrito una variante recurrente de NR5A1 en varios individuos no relacionados. Algunas personas pueden presentar mosaicismo cromosómico o quimerismo que resulta en la presencia de células que contienen cromosomas Y en las gónadas.

Muchos pacientes tienen ambigüedad genital obvia y son diagnosticados al nacer. La evaluación y el diagnóstico del TDS es compleja. Las directrices de consenso recomiendan acudir a un centro especializado para el examen y el tratamiento. Los estudios iniciales incluyen el análisis cromosómico y la ecografía para examinar los órganos reproductivos internos. Los pacientes en los que el trastorno se presenta más tardíamente presentan mayor diferenciación de los genitales. El diagnóstico requiere una evaluación anatómica precisa mediante técnicas de imagen y/o laparoscopia. También son necesarios análisis bioquímicos endocrinos y estudios citogenéticos y de genética molecular. El diagnóstico definitivo se basa en la histología gonadal (de tejido testicular y ovárico).

El principal diagnóstico diferencial incluye otros TDS, como la disgenesia gonadal mixta y el TDS 46,XX testicular. Se han descrito variantes del gen NR2F2 en individuos con un fenotipo de TDS testicular/ovotesticular 46, XX asociado con defectos cardíacos, algunos con hernia diafragmática congénita y blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso. En raras ocasiones, otros afectados presentan el síndrome de queratodermia palmoplantar-inversión de sexo XX-predisposición a carcinoma de células escamosas (causado por variantes bialélicas del gen RSPO1) y el síndrome SERKAL (variantes recesivas WNT4).

El diagnóstico prenatal se puede realizar por observación de genitales atípicos en la ecografía y una amniocentesis que ponga de manifiesto un cariotipo 46,XX.

Debe ofrecerse asesoramiento genético a las familias afectadas. El riesgo de recurrencia depende del tipo de alteración genética encontrada. La mayoría surge como variantes genéticas de novo.

Se debe proporcionar apoyo psicológico al paciente y a sus familiares. El tratamiento implica principalmente la terapia hormonal sustitutiva. La necesidad y el momento adecuado para el tratamiento quirúrgico es un asunto complejo que depende de la asignación de sexo y de la configuración gonadal. Para el tratamiento es necesario valorar los riesgos y los beneficios de una gonadectomía y una cirugía reconstructiva.

Los pacientes suelen tener una esperanza de vida normal.