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À l'échelle mondiale, la prévalence moyenne de la maladie de Fabry à la naissance est d'environ 1/15 000, mais son incidence pourrait être plus élevée puisque la maladie reste sous-diagnostiquée.

Le tableau clinique couvre un vaste spectre de sévérité allant de formes légères chez certaines femmes hétérozygotes à des formes sévères chez les hommes hémizygotes présentant toutes les manifestations caractéristiques sans activité résiduelle d'alpha-galactosidase A. La forme classique débute habituellement pendant l'enfance, et les patients peuvent présenter tous les symptômes neurologiques, cutanés, rénaux, cardiovasculaires, cochléo-vestibulaires et cérébrovasculaires caractéristiques de la maladie. Les patientes peuvent développer des symptômes d'intensité très légère à sévère. La douleur est un symptôme fréquent en début de la maladie (douleurs chroniques caractérisées par une paresthésie et des sensations de brûlure et de picotement, et par des crises douloureuses ponctuelles), mais elle peut s'estomper à l'âge adulte. Une anhidrose ou une hypohidrose peut être présente, entraînant une intolérance à la chaleur et à l'effort. Les autres signes comprennent angiokératome, dépôts cornéens, acouphènes, perte auditive, fatigue, anomalies cardiaques et cérébrovasculaires (hypertrophie ventriculaire gauche, arythmie), dyspnée et néphropathie chronique. La forme à début plus tardif, dont le signe principal est l'atteinte cardiaque, se manifeste à l'âge adulte.

La maladie de Fabry est un trouble du métabolisme des glycosphingolipides dû à un déficit en alpha-galactosidase A, une enzyme lysosomale, et lié à des variants pathogènes du gène GLA (Xq21.3-q22). Ce déficit enzymatique entraîne une accumulation de globotriaosylcéramide (Gb₃) et de son dérivé déacylé (lyso-Gb₃) dans les lysosomes, ce qui déclencherait ensuite une cascade d'événements cellulaires.

Le diagnostic biologique définitif repose sur la mise en évidence d'un déficit enzymatique marqué chez les patients de sexe masculin hémizygotes et sur l'identification d'un variant pathogène de GLA. La mesure de l'activité enzymatique peut parfois permettre de détecter les hétérozygotes, mais elle est souvent peu concluante en raison de l'inactivation d'un chromosome X. Les tests moléculaires (génotypage de GLA) sont donc obligatoires chez la femme.

Chez l'enfant, les autres causes de douleur, telles que la polyarthrite rhumatoïde et des douleurs de croissance, doivent être exclues. Chez l'adulte, la sclérose en plaques et le syndrome de l'intestin irritable sont parfois envisagés.

Le diagnostic prénatal, reposant sur des tests ADN sur prélèvements de villosités choriales ou sur cellules amniotiques cultivées, est uniquement envisagé chez les foetus masculins pour des raisons éthiques (après tests prénataux non invasifs visant à déterminer le sexe du foetus). Le diagnostic pré-implantatoire est possible.

Le mode de transmission est lié au chromosome X. L'existence de formes atypiques à début plus tardif et la disponibilité d'options thérapeutiques spécifiques doivent être prises en compte lors du conseil génétique.

Un traitement spécifique (enzymothérapie de substitution utilisant une alpha-galactosidase A recombinante in vitro) est disponible depuis 2001 et des méta-analyses évaluant son efficacité à long terme suggèrent des résultats prometteurs. À la suite d'essais cliniques récents, la stimulation de l'activité enzymatique par administration de chaperons pharmacologiques est approuvée chez les patients porteurs de mutations sensibles de GLA. L'enzymothérapie de substitution dérivée de plantes, le traitement par réduction de substrat (SRT) et la thérapie génique utilisant des vecteurs adéno-associés sont actuellement à l'étude dans le cadre d'essais cliniques. La prise en charge classique repose sur le soulagement de la douleur par analgésiques, la néphroprotection (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine), les anti-arythmiques, les pacemakers ou défibrillateurs cardiaques implantables, la dialyse et la transplantation rénale.

Avec l'âge, la détérioration progressive des tissus peut entraîner une défaillance organique. Par rapport à la population générale, l'insuffisance rénale terminale et certaines complications cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, mettant en danger le pronostic vital, réduisent l'espérance de vie des hommes et des femmes non traités.