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La prévalence à la naissance du syndrome de Noonan (NS) est de l'ordre de 1:1000 à 1:2500.

Le NS néonatal s'exprime par des difficultés d'alimentation et un retard de croissance. La dysmorphie faciale : front haut et large, hypertélorisme, ptosis et fentes palpébrales orientées vers le bas, oreilles épaisses, inclinées en arrière, philtrum profond, micrognathie, cheveux bouclés et cou court, parfois palmé, est plus prononcée dans la petite enfance. Avec l'âge, le visage devient plus triangulaire, les plis de peau plus marqués. La malformation cardiaque congénitale la plus courante est la sténose de la valve pulmonaire (50-60%) avec dysplasie de la valve pulmonaire et divers types de malformations cardiaques (communication inter-auriculaire, communication inter-ventriculaire, etc.). La cardiomyopathie hypertrophique prénatale, stable ou à progression rapide, est courante (20 %). La dilatation des coronaires et la maladie de moya-moya évoluent avec l'âge. Le retard de croissance (50 %) est rarement associé à un déficit en hormone de croissance. La prise de poids est difficile et de nombreux patients restent maigres toute la vie. Sur le plan orthopédique, on observe une déformation du sternum, des pieds bots varus équins et la scoliose progressive (débutant à l'adolescence). La peau des mains et des pieds est sèche et parfois hyperkératosique. Les cheveux sont bouclés, épais ou clairsemés. Un lymphoedème périphérique peut être progressif et étendu chez certains. Les anomalies oculaires (strabisme, troubles de la réfraction) et l'encombrement dentaire sont fréquents. La perte d'audition touche 10 % des cas, les retards d'élocution et les difficultés d'apprentissage 30 à 40 %, la déficience intellectuelle (souvent légère) 10 à 20 % des cas. Dyspraxie, agitation, troubles de déficit de l'attention, de l'humeur et émotionnels ne sont pas rares et les interactions sociales compliquées en raison des difficultés à identifier et à exprimer les émotions. Le développement moteur et la puberté sont retardés et la taille inférieure à la normale dans 50 % des cas. La cryptorchidie unilatérale ou bilatérale touche deux tiers des garçons et l'hypofertilité certains hommes, mais pas les femmes. La thyroide peut être dysfonctionnelle. Les défauts de coagulation sont fréquents mais peu significatifs sur le plan clinique. Le risque de tumeurs et de leucémies est plus élevé chez les enfants (leucémie myélomonocytaire juvénile) et le risque de cancer est d'environ 4 % à l'âge de 20 ans. Le risque de cancers les plus fréquents chez l'adulte n'est pas plus élevé.

Le NS est causé par des mutations de PTPN11 (12q24.13) observées dans 50 % des cas, SOS1 (2p22.1) dans 15 %, RAF1 (3p25.2), RIT1 (1q22) et LZTR1(22q11.21), et moins fréquemment dans d'autres gènes associés à la voie de signalisation RAS/MAPK. Le spectre clinique du NS peut différer légèrement selon les gènes responsables, et certaines formes ont été décrites comme « Noonan-like » (trouble Noonan-like avec leucémie myélomonocytaire juvénile et trouble Noonan-like avec cheveux anagènes caducs.

Le diagnostic repose sur les manifestations cliniques mais peut être difficile en raison de la grande variabilité de symptômes. Les tests de génétique moléculaire des gènes responsables permettent d'établir le diagnostic et formuler des conseils génétiques. Les cas bénins peuvent ne pas être diagnostiqués et ne sont portés à l'attention clinique à l'âge adulte qu'après la naissance d'un enfant plus gravement atteint.

Les diagnostics différentiels comprennent le syndrome cardio-facio-cutané, le syndrome de Costello, la neurofibromatose de type 1, le syndrome de Noonan avec lentigines multiples (toutes les RASopathies), les syndromes de Baraitser-Winter, d'Aarskog et d'Escobar.

Le diagnostic prénatal est possible grâce au prélèvement des villosités choriales ou du liquide amniotique. Les signes prénataux de NS sont non spécifiques : augmentation de la clarté nucale, hygroma kystique et/ou ascite (pouvant entraîner la mort du foetus), polyhydramnios, cardiomyopathie et malformation cardiaque congénitale.

L'héritage de NS est autosomique dominant, à l'exception de LZTR1 qui peut être soit dominant, soit récessif. Un conseil génétique devrait être proposé aux familles concernées.

Le traitement nécessite une approche multidisciplinaire. Les anomalies cardiovasculaires sont traitées par des approches standard. Le traitement du retard de croissance par l'hormone de croissance demeure controversé. Les troubles de développement doivent être traités à un stade précoce.

Le pronostic est variable puisque les symptômes oscillent entre des manifestations légères/non reconnues à l'âge adulte et un trouble sévère qui s'accompagne d'une maladie cardiaque mortelle ou d'une malignité dans la petite enfance. Une cardiomyopathie grave peut entraîner une mort prématurée.