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La prévalence à la naissance est estimée à environ 1/100 000 à 125 000.

Les caractéristiques faciales, qui s'accentuent avec l'âge, comprennent des sourcils très arqués, de longs cils, des fentes palpébrales orientées vers le bas, un nez aquilin, une protrusion columellaire, un palais ogival et une micrognathie. La présence de cuspides en talon sur les incisives permanentes est très fréquente. Un sourire inhabituel est observé chez la plupart des patients, s'accompagnant d'une fermeture presque complète des yeux. Les autres signes physiques peuvent inclure des anomalies oculaires (obstruction des canaux lacrymonasaux, glaucome congénital, erreurs de réfraction), divers troubles cardiaques congénitaux (communication interventriculaire ou interauriculaire, persistance du canal artériel), une hypermobilité articulaire, ainsi que des anomalies cutanées (en particulier des formations chéloïdes). Des difficultés à s'alimenter sont fréquemment observées au cours de la première année, et des infections des voies respiratoires sont très courantes pendant la petite enfance et l'enfance. Une constipation persiste généralement tout au long de la vie et les patients peuvent développer un surpoids tard dans l'enfance ou au début de la puberté. Les enfants établissent d'excellents contacts sociaux avec une facilité remarquable. À l'âge adulte, les sautes d'humeur et les troubles obsessionnels compulsifs deviennent de plus en plus fréquents. Contrairement à l'idée initiale, les personnes atteintes du syndrome de Rubinstein-Taybi âgées de moins de 40 ans ne présentent pas de risque accru de développer des tumeurs malignes. Il reste à déterminer si un tel risque augmente avec l'âge chez ces patients.

Le syndrome de Rubinstein-Taybi peut être causé par une microdélétion du chromosome 16p13.3 ou du chromosome 22q13.2, des mutations de la protéine de liaison CREB (CREBBP, 16p13.3) ou de la protéine p300 de liaison à E1A (EP300, 22q13.2). CREBBP et EP300 présentent un degré d'homologie très élevé et jouent un rôle important en tant que coactivateurs transcriptionnels. Toutefois, la pathogenèse exacte du syndrome demeure incertaine. Il n'existe pas de corrélation génotype-phénotype significative, excepté chez certains porteurs d'une mutation d'EP300 qui semblent se porter mieux sur le plan fonctionnel, des malformations des membres distaux moins marquées et une microcéphalie plus prononcée.

Le diagnostic repose essentiellement sur l'examen clinique. Une anomalie cytogénétique ou moléculaire peut être détectée chez environ 65 % des patients.

Le syndrome est parfois difficile à distinguer du syndrome de Saethre-Chotzen, du syndrome de Floating-Harbor et du syndrome de Cornelia de Lange.

Lorsqu'une anomalie cytogénétique ou moléculaire est détectée chez l'enfant atteint, un diagnostic prénatal fiable est possible au cours des grossesses ultérieures au moyen d'un prélèvement des villosités choriales. L'échographie prénatale ne permet que rarement un diagnostic fiable.

Le syndrome est presque toujours sporadique, la plupart des cas résultant de mutations de novo. D'après les données accumulées, pour un couple ayant un enfant atteint, le risque de récurrence serait d'environ 0,5 %. Si une personne atteinte du syndrome de Rubinstein-Taybi donne naissance à une descendance, le risque de récurrence est de 50 %, la transmission étant autosomique dominante.

Une évaluation cardiaque au moment du diagnostic et une surveillance de la perte auditive ou visuelle est obligatoire chez tous les patients (chez les enfants tous les 3 ans et chez les adultes tous les 5 ans). Des programmes éducatifs spécialisés sont nécessaires, l'accent étant mis très tôt sur le développement psychomoteur et l'orthophonie. Les enfants doivent être testés à intervalles réguliers et faire l'objet d'une évaluation systématique de leur développement à partir de l'âge de 3-4 ans, afin de garantir un soutien éducatif adéquat qui soit compatible avec le potentiel de chaque enfant. En cas d'intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale, les patients doivent être suivis par un anesthésiste à même de gérer les problèmes complexes des voies respiratoires et conscient du risque accru d'aspiration et d'arythmie cardiaque lié à l'administration de médicaments qui agissent sur le coeur.

Une altération de l'espérance de vie ne semble pas manifeste.