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La prevalenza è compresa tra 1/526.000 e 1/1.300.000 nati vivi.

I pazienti affetti dalla forma di CPS1D ad esordio neonatale di solito sono asintomatici alla nascita, ma dopo pochi giorni iniziano a presentare letargia e a rifiutare di alimentarsi. L'iperammoniemia grave persiste e si manifesta con vomito, ipotermia, ipotonia, crisi epilettiche e coma, e può portare il paziente alla morte. La forma ad esordio più tardivo può insorgere a tutte le età. I fattori di rischio comprendono lo stress catabolico, come il digiuno e le malattie intercorrenti. I segni clinici comprendono l'iperammoniemia associata a irritabilità, letargia, cefalea, crisi epilettiche, confusione, rifiuto dei cibi ad elevato contenuto proteico, ipotonia assiale e disabilità cognitiva.

Il CPS1D è causato dalle mutazioni nel gene CPS1 (2p), che codifica la carbamil-fosfato sintetasi 1 (CPS1), un enzima presente nella matrice mitocondriale degli epatociti e nelle cellule epiteliali della mucosa intestinale, che regola la prima fase del ciclo dell'urea, nella quale l'ammoniaca viene convertita in carbamil-fosfato. Le mutazioni in questo gene causano un'interruzione del ciclo dell'urea; l'azoto in eccesso non viene convertito in urea e di conseguenza non viene eliminato dai reni, causando un'iperammoniemia secondaria.

La diagnosi si basa per lo più sui segni clinici e sulle analisi di laboratorio. Le analisi biochimiche evidenziano una grave iperammoniemia con livelli molto bassi di citrullina e arginina nel plasma e livelli elevati di glutammina, un aumento delle transaminasi e livelli bassi o normali di acido orotico nelle urine. Le analisi molecolari confermano la diagnosi.

La diagnosi differenziale si pone con gli altri difetti del ciclo dell'urea e con le acidurie organiche. I profili degli aminoacidi permettono di differenziare il CPS1D dall'aciduria argininosuccinica, dalla citrullinemia tipo 1 e dal deficit di arginasi, mentre l'acido orotico nelle urine lo differenzia dal deficit di ornitina transcarbamilasi. Inoltre, è necessario escludere l'encefalopatia con iperammoniemia da deficit di anidrasi carbonica VA.

La diagnosi prenatale è disponibile per le famiglie che presentano una mutazione patogenetica nota su entrambi gli alleli.

La trasmissione è autosomica recessiva; se entrambi i genitori sono portatori asintomatici, la probabilità di trasmettere la malattia ai figli è del 25%.

I pazienti in coma iperammoniemico devono essere trattati immediatamente in un centro specializzato per abbassare i livelli di ammoniaca nel plasma (con emodialisi o tecniche di emofiltrazione), per avviare una terapia rivolta a rimuovere l'ammoniaca e invertire il catabolismo (con infusioni di glucosio e lipidi), con particolare attenzione alla riduzione del rischio di danni neurologici (monitoraggio con EEG e trattamento delle crisi epilettiche se necessario). Si raccomanda una dieta a basso contenuto di proteine naturali per tutta la vita, l'integrazione degli aminoacidi essenziali, la citrullina e l'arginina a seconda della necessità, una terapia per rimuovere l'azoto (con benzoato e/o fenilbutirrato di sodio o glicerolo fenilbutirrato) e un adeguato supporto nutrizionale per prevenire lo stress catabolico. Nei pazienti affetti da CPS1D ad esordio neonatale, il trapianto precoce di fegato può correggere le anomalie metaboliche, ma non elimina le complicanze neurologiche. Si raccomanda di evitare l'uso dell'acido valproico.

La prognosi dipende dalla gravità della malattia, ma è sfavorevole nei pazienti affetti dalla forma neonatale precoce. La diagnosi precoce e un trattamento ottimale e tempestivo migliorano la prognosi. Gli episodi di coma iperammoniemico di lunga durata comportano esiti neurologici sfavorevoli.