Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

La prevalenza è di 1:50.000 nati. Interessa più spesso le femmine rispetto ai maschi (2:1).

Si osservano marcato ritardo della crescita prenatale, lentezza costante nel guadagno del peso postnatale, una facies tipica ad "elmo da guerriero greco" (radice del naso larga che continua sulla fronte) molto più evidente prima della pubertà, microcefalia, fronte alta con glabella prominente, ipertelorismo, epicanto, sopracciglia molto arcuate, filtro corto, bocca rivolta verso il basso, micrognatia, orecchie poco formate con fossette/appendici e, in alcuni casi, labiopalatoschisi. Sono presenti anomalie scheletriche, come la cifosi o scoliosi con malformazione dei corpi vertebrali, costole fuse o accessorie, piedi torti e schisi delle mani. È presente ipotonia con ipoplasia delle masse muscolari, che può associarsi a difficoltà alimentari e contribuire al ritardo della crescita. Il ritardo dello sviluppo è grave: molti pazienti non imparano a controllare lo sfintere, a mangiare e vestirsi autonomamente, e meno del 50% cammina, con o senza sostegni, tra i 2 e i 12 anni di età. Il deficit cognitivo è moderato-grave, di rado lieve. Il linguaggio si limita a suoni gutturali o bisillabici e, in alcuni casi, a semplici frasi. In oltre il 95% dei pazienti si osservano convulsioni a esordio tra il periodo neonatale e i 36 mesi, spesso scatenate dalla febbre. Nella metà dei pazienti è presente uno stato epilettico. Oltre il 30% dei bambini sviluppa assenze atipiche all'età di 1-6 anni. In circa il 50%, le convulsioni si interrompono nell'infanzia. Sono spesso presenti difetti del sistema nervoso centrale (assottigliamento del corpo calloso). Nel 50% dei casi, si osservano cardiopatie, in particolare il difetto del setto atriale. Sono descritte spesso alterazioni dell'udito, degli occhi e dei denti. Possono presentarsi infezioni ricorrenti delle vie respiratorie ed otite media da deficit di anticorpi (sottoclasse Ig1 o IgG2). Sono state descritte malformazioni delle vie urinarie e la metà dei pazienti maschi presenta ipospadia e criptorchidismo.

La WHS è dovuta a una delezione del braccio corto del cromosoma 4 (regione 4p16.3), che comprende almeno parte dei geni LETM1 e WHSC1. Le delezioni superiori ai 3 Mb sembrano associarsi a un rischio più elevato di cardiopatie e palatochisi.

La diagnosi si basa sull'esame clinico ed è confermata dalle analisi molecolari o citogenetiche. I migliori metodi di indagine sono l'ibridazione in situ fluorescente (FISH) e le analisi cromosomiche genome-wide mediante microarray (CMA). Gli esami elettroencefalografici (EEG) mostrano segni caratteristici nel 90% dei pazienti.

La diagnosi differenziale si pone con diverse sindromi con ritardo della crescita, deficit cognitivo e/o dismorfismi facciali, come le sindromi di Seckel, CHARGE, Smith-Lemli-Opitz, Opitz G/BBB, Williams, Rett, Angelman e Smith-Magenis.

La diagnosi prenatale è possibile, quando il riarrangiamento cromosomico 4p16.3 è già stato identificato in un genitore.

La maggior parte dei casi è sporadica, anche se una traslocazione sbilanciata può di rado essere ereditata da un genitore portatore di un riarrangiamento bilanciato.

Il trattamento è sintomatico con una presa in carico multidisciplinare, che comprende programmi riabilitativi, il trattamento delle convulsioni (acido valproico con o senza etosuccimide) e terapie nutrizionali.

I pazienti raggiungono l'età adulta.