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L'incidenza della RF nei paesi industrializzati, a causa dei focolai sporadici, è in genere inferiore a 1/20.000 persone. Nei paesi in via di sviluppo, l'incidenza annuale è almeno 100 volte superiore e addirittura >1/200 soggetti in alcune sottopopolazioni, come gli aborigeni australiani. La RF è una delle principali cause di morbilità cardiaca acquisita e di mortalità tra le persone prima dei 50 anni.

La RF di solito esordisce tra i 5 e i 15 anni, interessa il cuore, le grandi articolazioni e la cute, e rappresenta una sequela tardiva della faringite non trattata da GAS. I principali criteri diagnostici sono la poliartrite migrante (46-66% dei casi), più spesso a livello del ginocchio, della caviglia, del gomito e del polso; la cardite (53-68%, clinica e subclinica diagnosticata con l'ecocardiogramma), caratteristicamente in forma di infiammazione isolata della valvola mitrale (90%) o aortica (10%), anche se è stato descritto l'interessamento combinato di tutte e 4 le valvole; la corea di Sydenham (8-15%); l'eritema marginato (1-11%); i noduli sottocutanei sulle superfici flessorie (1-8%). Criteri minori sono la febbre (35-75% dei casi), l'artralgia (35-56%), il blocco cardiaco di primo grado (allungamento dell'intervallo PR; 20-29%) e l'aumento dei valori dei marker infiammatori (53-91%). Non è sempre possibile documentare a livello clinico una pregressa infezione da GAS.

Sono state proposte associazioni con alcuni alleli dell'HLA (più spesso HLA-DR7), ma sono stati implicati altri alleli, spesso diversi nelle diverse popolazioni. La cross-reattività immunologica si ritiene che avvenga attraverso il mimetismo molecolare, che è stato attribuito alla proteina M nella membrana cellulare GAS. Il fattore di necrosi tumorale alfa e la lectina legante il mannosio possono essere iper-regolati nei soggetti che mostrano un aumento della suscettibilità alla RF.

I criteri revisionati di Jones richiedono la presenza di due criteri maggiori o di uno maggiore e due minori, nonché l'evidenza di una pregressa infezione da GAS. I test diagnostici comprendono il titolo antistreptolisinica O (ASO), la velocità di eritrosedimentazione (ESR) o la proteina C reattiva (CRP), l'elettrocardiogramma, per rilevare il blocco cardiaco di primo grado, e l'ecocardiogramma, per diagnosticare la valvulite.

La diagnosi differenziale si pone con le altre cause di poliartrite febbrile nei bambini: artrite idiopatica giovanile, malattia di Lyme, malattia mista del tessuto connettivo, artrite reattiva, anemia falciforme, lupus eritematoso sistemico (si vedano questi termini), artrite settica.

Il trattamento della RF comprende: 1) il trattamento della faringite per eradicare lo GAS, con la penicillina come terapia di prima scelta, 2) il trattamento anti-infiammatorio, di solito l'aspirina nella fase acuta, sebbene sia raccomandato occasionalmente l'uso di corticosteroidi, soprattutto in presenza di una cardite grave, e 3) la profilassi antibiotica secondaria per prevenire le recidive della RF, di solito con la benzatin-penicillina ogni 3 o 4 settimane.

La prognosi è di solito buona dopo l'episodio iniziale della RF e tutti i sintomi di solito si risolvono completamente, ad eccezione dei danni alle valvole cardiache, che possono progredire con il tempo, soprattutto con successivi episodi di RF, e richiedono una presa in carico dei pazienti cronici a causa dell'insufficienza cardiaca, ed eventualmente la sostituzione chirurgica delle valvole.