Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

La prevalenza esatta del deficit di NAGA non è nota; finora sono stati descritti meno di 20 pazienti in Germania, Olanda, Spagna, Giappone, Francia e Marocco.

È stata descritta un'estrema variabilità clinica. I soggetti con deficit di NAGA comprendono tre sottotipi clinici: il deficit di NAGA tipo 1, tipo 2 e tipo 3 (si vedano questi termini). Il tipo 1 si caratterizza per una distrofia neuroassonale a esordio infantile, il tipo 2 si osserva in pazienti adulti con angiokeratoma corporis diffusum e coinvolgimento lieve del sistema nervoso, il tipo 3 è una forma clinica intermedia con segni che variano tra il declino cognitivo, la disfunzione neurologica e le convulsioni fino a segni neurologici e psichiatrici più lievi, come il ritardo della parola e del linguaggio o ai sintomi simil-autistici.

Tutti i pazienti con deficit di NAGA presentano mutazioni del gene dell'alfa-N-acetilgalattosaminidasi (NAGA; 22q13.2), ma non tutti sviluppano sintomi neurologici. È stato identificato un certo numero di mutazione in NAGA. Considerata l'eterogeneità clinica dei casi noti non è stata ancora definita nessuna correlazione diretta tra il genotipo ed il fenotipo. È stato suggerito che altri fattori o geni contribuiscano alla comparsa dei sintomi neurologici, anche se non vi è alcuna prova definitiva a conferma di questa ipotesi.

I casi noti sono stati identificati documentando una riduzione dell'attività dell'enzima NAGA, con saggi enzimatici sui leucociti, sul plasma o sulle colture di linfoblasti o di fibroblasti, oppure con l'analisi delle urine mediante cromatografia su strato sottile dei profili degli oligosaccaridi e dei glicopeptidi, che rivelavano un aumento dei loro livelli. La diagnosi può essere confermata dall'analisi del gene NAGA.

La diagnosi differenziale dipende dal tipo di difetto di NAGA e può porsi con la distrofia neuroassonale infantile associata alle mutazioni del gene PLA2G6, con la neurodegenerazione pantotenato chinasi-correlata da mutazioni del gene PANK2 e con altre malattie lisosomiali, compresa la malattia di Fabry, e con altre anomalie degli enzimi lisosomiali o dovute a fattori sconosciuti (si vedano questi termini).

La diagnosi prenatale è teoricamente possibile con l'analisi del gene NAGA, sugli amniociti o sui villi coriali, ma dato che forme clinicamente diverse della malattia sono state correlate alle mutazioni dello stesso gene, non possono essere classificate in epoca prenatale.

Il deficit di NAGA ha una trasmissione autosomica recessiva. Alle famiglie interessate dovrebbe essere offerta la consulenza genetica.

Il trattamento della malattia è sintomatico e di supporto. Comprende un'adeguata alimentazione ed idratazione, la presa in carico delle malattie infettive (con la terapia antibiotica), il controllo delle crisi epilettiche con farmaci antiepilettici, la riduzione della spasticità e del dolore con farmaci appropriati, il ricorso a una postura adeguata e la fisioterapia, per evitare le contratture articolari o la polmonite, e la profilassi dell'aspirazione possibilmente con la nutrizione enterale. Recenti studi hanno classificato il deficit di NAGA come una patologia da alterato ripiegamento delle proteine. Di conseguenza, alcuni studi clinici stanno studiando una possibile terapia con chaperoni farmacologici o con enzimi sostitutivi. La terapia genica è in fase di valutazione come possibile approccio terapeutico in alcune malattie da accumulo lisosomiale.

La prognosi è variabile a seconda del tipo di deficit di NAGA: il tipo 1 è la forma più grave, mentre gli altri tipi hanno esiti più lievi. Non sono disponibili tassi di mortalità basati sulle evidenze o stime sull'aspettativa di vita, a causa dei pochi pazienti noti.