Le portail des maladies rares et des médicaments orphelins

La FSH est une maladie familiale rare, avec une prévalence estimée à 1/20 000. Il s'agit de la troisième forme la plus commune de myopathie héréditaire.

La FSH apparaît entre l'âge de 3 et 60 ans. La progression de la maladie est généralement lente, mais certains patients présentent des périodes de stabilité suivies par des périodes de détérioration rapide. L'apparition précoce de la FSH est associée à une faiblesse musculaire plus étendue. La présentation initiale est caractérisée par une faiblesse faciale (difficultés pour siffler, sourire et fermer les yeux), mais les symptômes les plus fréquents concernent l'atteinte des épaules (difficultés pour lever les bras, saillie de l'omoplate, épaules tombantes et en avant). La maladie évolue vers une faiblesse de l'extension des poignets, une atteinte des muscles abdominaux et une faiblesse des membres inférieurs, affectant surtout les muscles extenseurs des pieds, puis des genoux. Il existe une variabilité clinique significative, et des présentations atypiques de la maladie ont été rapportées. Des symptômes sensoriels, cardiaques et neurologiques peuvent être présents dans de rares cas.

Deux sous-types génétiques de FSH ont été identifiés : la forme classique (FSH1), associée à la contraction pathogène des unités répétées D4Z4 dans la région 4qA d'un chromosome 4, et la forme FSH2, associée à des mutations du gène SMCHD1 (18p11.32). Dans la FSH1, les contractions répétées sont associées à une hypométhylation locale et à une modification de la relaxation de la chromatine du chromosome 4, ce qui augmente la probabilité de l'expression toxique du gène DUX4 (4q35.2) dans le muscle squelettique. Dans la FSH2, les patients porteurs de la mutation de SMCHD1 présentent une hypométhylation importante des chromosomes 4 et 10, ce qui permet au chromosome 4 d'exprimer la transcription toxique de DUX4. SMCHD1 pourrait agir en tant que modificateur génétique de FSH1 car des mutations de ce gène ont été identifiées chez des patients présentant un phénotype plus sévère. La protéine SMCHD1 se lie directement aux sous-unités D4Z4, supprimant ainsi leur expression somatique.

Le diagnostic de la FSH est obtenu par l'identification de la contraction pathogène de D4Z4 (D4Z4 répété moins de 10 fois) dans la région 4qA d'un chromosome 4 (permissif). Dans ce cas, le nombre résiduel d'unités D4Z4 est inversement proportionnel à la sévérité de la maladie. Les mutations de SMCHD1 doivent être dépistées lorsque le phénotype de la FSH n'est pas associé à la contraction pathogène de D4Z4, et chez les familles atteintes par FSH1 diagnostiquées avec un nombre de répétitions D4Z4 allant jusqu'à 5-7, et comprenant un membre avec un phénotype sévère.

Le diagnostic différentiel inclut surtout la dystrophie musculaire des ceintures, mais également des maladies neuromusculaires caractérisées par une saillie de l'omoplate, telles que la glycogénose par déficit en maltase acide, forme tardive, la myopathie endocrinienne, la myopathie à inclusions-maladie de Paget-démence fronto-temporale (voir ces termes), les neuropathies proximales et les neuronopathies.

Les FSH1 et FSH2 se transmettent selon un mode autosomique dominant. La pénétrance de la FSH1 est incomplète, et environ 30% des porteurs ne manifestent pas la maladie. Un mosaïcisme pourrait expliquer l'occurrence des formes sévères chez les enfants nés de parents ne présentant aucun signe de la maladie. Chez certaines familles, un mode d'hérédité digénique pour les deux conditions génétiques FSH1 et FSH2 peut modifier la sévérité de la maladie. Un conseil génétique et un diagnostic prénatal sont de ce fait difficiles.

Le traitement est symptomatique, et vise à prévenir les raideurs et douleurs articulaires par mobilisation passive et administration d'antalgiques. Dans les cas sévères, une suppléance ventilatoire peut être nécessaire. Un traitement chirurgical consiste à fixer l'omoplate, ce qui peut améliorer l'amplitude de mouvement des bras.

Le pronostic dépend de l'étendue de la perte de la capacité fonctionnelle, mais l'espérance de vie n'est pas réduite, sauf dans de rares cas où les fonctions respiratoires sont affectées.