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La X-ALD est la maladie péroxisomale la plus connue avec une incidence à la naissance de 1/20 000 (garçons et filles). Elle a été rapportée partout dans le monde.

La X-ALD affecte plus sévèrement les garçons hémizygotes que les filles hétérozygotes (60%). L'âge d'apparition et la morbidité sont très variables et la progression est imprévisible. Les garçons hémizygotes peuvent d'abord présenter des symptômes neurologiques dans deux formes différentes : l'adrénoleucodystrophie liée à l'X, forme cérébrale (X-CALD), et l'adrénomyéloneuropathie (AMN), la manifestation la plus grave d'X-ALD, touchant les garçons entre 2,5 et 12 ans dans 35% de tous les cas d'X-ALD. Elle peut plus rarement se présenter comme manifestations initiales de l'X-ALD chez l'adolescent (<7%) ou l'adulte (<5%). Les premières manifestations de l'X-ALD sont un déficit cognitif modéré suivi par une diminution de l'acuité visuelle, une surdité centrale, une ataxie cérébelleuse, une hémiplégie, des convulsions et une démence conduisant à un état neuro-végétatif ou à la mort après plusieurs années. L'AMN se caractérise par l'apparition d'une paraparésie spastique chez les hommes adultes (âge moyen de 30 ans) associée à un trouble de marche dû à une ataxie sensorielle, des troubles urinaires et une dysfonction sexuelle. Dans 35% des cas, l'AMN évolue au bout de 10 ans en paraplégie sévère compliquée par une démyélinisation cérébrale (X-ALD). Une insuffisance adrénocorticale (IAC) est rapportée chez 70% des patients masculins et peut constituer la manifestation initiale (10% des cas) des années ou même des décennies avant l'apparition des symptômes neurologiques. L'IAC dans l'X-ALD évoque la maladie d'Addison, se manifestant par une fatigue, des nausées, une perte de poids, une hypotension et une hypoglycémie. L'insuffisance surrénale primaire aigue, ou une crise surrénale, peut être la première manifestation de l'X-ADL. Tous les patients avec une IAC initialement isolée présentent un risque de développer une X-ALD, une AMN ou les deux.

Un hypogonadisme a aussi été rapporté chez les hommes adultes. De nombreuses femmes porteuses de l'X-ALD (60%) montrent des signes d' AMN, bien que généralement moins sévères que chez les hommes et avec un début plus tardif (>40 ans). Chez ces femmes symptomatiques avec une AMN, l'adrénoleucodystrophie liée à l'X et l'IAC sont rares (respectivement 2% et 1%). L'X-ALD est due à des mutations du gène ABCD1 (Xq28). Plus de 1 200 mutations différentes de ce gène ont été rapportées. Aucune corrélation directe n'a été faite entre les différentes mutations et le phénotype. Ce gène pour l'ALDP, une protéine transmembranaire peroxisomale impliquée dans le transport d'esters-CoA des acides gras de très longue chaîne (VLCFA) du cytosol au peroxisome. L'absence ou la dysfonction de l'X-ALD conduit à une accumulation de ces VLCFA hydrophobes dans différentes fractions lipidiques et dans des protéines acylées avec acides aminés. Une homéostasie perturbée de la VLCFA dans les cellules gliales peut contribuer à la déstabilisation de la gaine de myéline et à la détérioration de la fonction axonale.

Chez les hommes, le diagnostic peut être établi par la détermination du taux de VLCFA dans le plasma. Un pourcentage important de femmes hétérozygotes présente des taux normaux de VLCFA plasmatique.

L'analyse mutationnelle ABCD1 prénatale peut être effectuée et le diagnostic génétique préimplantatoire est disponible dans certains pays.

La transmission est liée à l'X avec une pénétrance complète chez les individus masculins hémizygotes, et 60% de femmes hétérozygotes développent certains symptômes neurologiques plus tard dans la vie. Le conseil génétique doit être proposé aux parents et aux membres de la famille plus éloignés des patients, et le test génétique pour détecter les porteurs et suivre les garçons asymptomatiques et les hommes adultes est obligatoire.