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L'incidence annuelle globale est estimée à environ 1/50 000 naissances vivantes. Il existe des différences régionales et les incidences sont plus élevées parmi les populations ayant un fort taux de consanguinité. Les hommes sont davantage affectés à cause du variant lié à l'X (SCID T-B+ par déficit en chaînes gamma) qui représente environ 30% des cas de SCID dans les pays occidentaux.

Le SCID se manifeste habituellement au cours des premiers mois de vie par un retard de croissance staturo-pondérale, des infections sévères (pneumonie, infections gastro-intestinales, sepsis), un muguet récurrent ou persistent, une diarrhée chronique, et/ou des ganglions lymphatiques absents. Les patients ont une susceptibilité accrue de contracter des infections opportunistes (généralement des voies respiratoires et de l'intestin), le plus souvent causées par P. jiroveci, certains virus (ex. Cytomegalovirus, adénovirus) et des champignons. Une alopécie et une éruption cutanée peuvent être présentes, en fonction de la forme de SCID (SCID T-B+ par déficit en chaîne gamma ou par déficit en JAK3). Les patients ne peuvent pas produire d'anticorps spécifiques après une vaccination ou une infection naturelle. Ils peuvent également présenter des manifestations extra-immunitaires, telles qu'une déficience neuro-développementale, une surdité neurosensorielle, et des anomalies hépatiques (SCID par déficit en adénosine désaminase (ADA)) associées à une surdité neurosensorielle (dysgénésie réticulaire). D'autres patients peuvent présenter une microcéphalie avec un retard neuro-développemental (syndrome LIG4).

La forme liée à l'X est causée par des mutations du gène IL2RG (Xq13) qui code pour la chaîne gamma commune. A ce jour, des mutations ont été identifiées dans environ 15 gènes pour les autres formes de SCID, qui suivent toutes un mode de transmission autosomique récessif.

Le diagnostic est posé devant une lymphopénie et une réduction significative du nombre de LT. Un passage transplacentaire de LT maternels survient dans 50% des cas. Dans ce contexte, le nombre des LT peut être préservé, mais les LT circulant ont un phénotype activé (ils expriment le marqueur CD45RO au lieu de CD45RA comme chez les nourrissons sains). La cause sous-jacente du SCID peut être mieux définie grâce aux taux de LB et NK circulants. Le diagnostic est confirmé par test génétique. Un dépistage néonatal pour le SCID est désormais disponible, basé sur la mesure du taux de cercles d'excision du récepteur des LT (TREC) dans des taches de sang séché prélevé à la naissance.

Les diagnostics différentiels incluent d'autres maladies combinées aux LB et LT, le syndrome de délétion 22q11.2, l'infection congénitale TORCH, l'agammaglobulinémie autosomique récessive ou liée à l'X et d'autres formes d'hypogammaglobulinémie.

Un diagnostic prénatal est possible et peut aider à la préparation d'une transplantation de moelle osseuse.

Un conseil génétique doit être proposé aux familles concernées, et un dépistage prénatal est recommandé (par prélèvement des villosités choriales) si l'anomalie génétique est connue.

Le traitement consiste en une prophylaxie antimicrobienne continue, une thérapie de remplacement des immunoglobulines et des mesures strictes d'hygiène. Cependant, la guérison permanente nécessite la reconstitution immunitaire, le plus souvent réalisée par transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) allogéniques. La thérapie génique est efficace pour les patients atteins de SCID par déficit en ADA (ainsi que la thérapie de remplacement enzymatique) et le SCID lié à l'X.

En l'absence de traitement, le SCID conduit généralement à une infection sévère et est fatal vers l'âge de deux ans. La TCSH réalisée à partir d'un frère ou d'une soeur d'HLA identique au cours des premiers mois de vie, peut conduire à un taux de survie à long terme supérieur à 90%.