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La hiperactividad de la PRPP-sintetasa es un trastorno raro del que se han descrito menos de 30 casos familiares en la literatura. A la forma grave corresponde aproximadamente el 25% de los casos.

La hiperactividad de la PRPP-sintetasa afecta principalmente a los varones. El fenotipo varía enormemente de unos pacientes a otros. La forma grave se manifiesta en la primera infancia o en la niñez, normalmente con cristaluria por ácido úrico y cálculos urinarios (renales, vesicales o ambos), seguida del desarrollo de artritis gotosa y, con el tiempo, insuficiencia renal como resultado de una uropatía obstructiva producida por depósito de cristales de ácido úrico. Esta forma también presenta deficiencias neurológicas, principalmente pérdida de audición neurosensorial, hipotonía, ataxia, retraso en el desarrollo y/o discapacidad intelectual. En una familia se ha observado también neuropatía axonal con desmielinización.

La enfermedad está causada por la hiperactividad de la PRPP-sintetasa 1 (PRS-I), una enzima que cataliza la síntesis de PRPP, un cofactor implicado en la síntesis de los nucleótidos purínicos y pirimidínicos. La hiperactividad de la PRS-I provoca la sobreproducción de nucleótidos purínicos y ácido úrico (un producto de desecho de la degradación de las purinas). En su forma grave, la hiperactividad de la PRS-I está causada por mutaciones puntuales de ganancia de función en la pauta de lectura abierta del gen PRSP1 (Xq22.3) que codifica la PRS-I, lo que provoca problemas en el control alostérico de la actividad de la isoforma PRS1.

La hiperactividad grave de la PRPP-sintetasa es un trastorno recesivo ligado a X con penetrancia completa. Una madre afectada tiene un 50% de probabilidades de transmitir la enfermedad a su descendencia; un padre afectado transmite la mutación únicamente a sus hijas. Se han registrado algunos casos por mutaciones de novo en PRSP1.