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Elle est soit sporadique soit héréditaire, mais moins de 30 familles atteintes de la forme familiale ont été rapportées à ce jour.

L'affection est caractérisée sur le plan clinique par des épisodes de congestion et de rougeur symétrique, de vasodilatation, et de douleur de type brûlure au niveau des deux pieds et jambes. Ces épisodes sont provoqués par l'effort, une station debout prolongée ou une exposition à la chaleur, ce qui conduit souvent les patients à ne porter ni chaussettes ni chaussures serrées, même en hiver, et à tremper les pieds dans l'eau glacée pour calmer la douleur.

Le clonage positionnel a permis de situer le gène en cause, le gène SCN9a, sur le chromosome 2q. Ce gène possède 26 exons et code la sous-unité alpha du canal sodique voltage-dépendant Nav1.7. Ces canaux se trouvent principalement dans le ganglion rachidien dorsal et dans les neurones des ganglions sympathiques. Toutes les mutations observées sont des mutations non-sens entraînant une modification de la composition de la protéine, ce qui diminue le palier d'activation de Nav1.7 (gain de fonction) et résulte en une hyperexcitabilité des neurones nociceptifs.

Le diagnostic moléculaire repose sur le séquençage des exons codants du gène SCN9a. Toutes les mutations connues sont privées. Le diagnostic clinique repose sur les critères suivants : épisodes de congestion locale avec rougeur, vasodilatation, augmentation de la température locale de la peau et sensation de brûlure ; symptômes survenant de manière bilatérale et symétrique, débutant et s'aggravant en réponse au stress, à l'effort et à la chaleur ; soulagement par le froid, le repos et l'élévation des extrémités affectées ; absence de maladie associée, et résistance au traitement.

Le diagnostic différentiel inclut l'érythromélalgie et l'érythermalgie secondaire. Au cours de l'érythromélalgie, la douleur et la congestion sont généralement unilatérales ou asymétriques, touchant préférentiellement un ou plusieurs orteils, la plante des pieds et le bout des doigts. Le taux de plaquettes est toujours élevé (> 400 x 109/L), et l'aspirine permet d'atténuer les symptômes. L'érythermalgie secondaire est acquise, se développe le plus souvent à un âge plus avancé et est systématiquement liée à l'utilisation de médicaments ou à des maladies telles qu'une vascularite ou une neuropathie. Contrairement à l'érythromélalgie, le taux de plaquettes en cas d'érythermalgie est normal.

Dans la forme familiale, la maladie se transmet sur le mode autosomique dominant. En fonction de leur histoire familiale, un conseil génétique doit être proposé aux patients atteints d'EP, et les parents atteints doivent être informés du risque de transmission de 50%.

Le traitement analgésique est problématique. En théorie, les canaux sodiques voltage-dépendants sont des cibles thérapeutiques pour les anesthésiques locaux (lidocaïne), les antiarythmiques systémiques (mexilétine) et les antiépiléptiques tels que la phénytoïne. Chez plusieurs patients, la mexilétine orale (600 mg/jour) a permis une régression rapide des symptômes, suggérant que le blocage de ces canaux est une option thérapeutique valide.

Le pronostic dépend de la sévérité de la maladie. Dans les cas sévères, les patients ont le besoin irrépressible de rafraîchir les zones atteintes en les trempant dans l'eau froide. A force, la peau des membres atteints (surtout sur les pieds) risque de se fissurer, de s'infecter et d'entraîner une septicémie potentiellement fatale. L'amputation peut être nécessaire en cas d'infections répétées. La douleur peut être à l'origine d'une dépression.