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En Europe, la prévalence de la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) est estimée entre 1/27 000 et 1/54 000, mais une prévalence moins élevée est rapportée en Australie (1/113 300) et en Serbie (1/526 000). La maladie touche principalement les hommes, chez qui le risque de développer la maladie et de perdre la vue est 4 à 5 fois plus élevé.

Les personnes porteuses de la mutation causale peuvent rester asymptomatiques, mais certaines lésions peuvent être détectées à l'examen ophtalmologique. L'apparition clinique de la NOHL survient généralement au début de l'âge adulte (18-30 ans) et se divise en une phase subaiguë (< 6 mois après l'apparition de la maladie) et une phase dynamique (6 à 12 mois). La maladie se manifeste généralement par l'apparition soudaine et indolore d'une perte de la vision centrale, qui peut toucher les deux yeux de manière simultanée ou consécutive avec une perte de vision dans le deuxième oeil survenant plusieurs semaines ou plusieurs mois après l'atteinte du premier oeil. La perte de vision se stabilise généralement en 4 à 6 mois mais de nombreux patients continueront de voir progresser leur scotome central, ce qui entraînera une cécité plus importante en l'espace de quelques années (stade chronique). Les symptômes extra-oculaires (troubles moteurs, dystonie, tremblements posturaux, ataxie cérébelleuse) sont peu fréquents, mais lorsqu'ils sont présents, on parle de « Maladie de Leber plus ».

La NOHL est due à des mutations de l'ADN mitochondrial (ADNmt). Plus de 90 % des mutations observées concernent les nucléotides en positions 3460, 11778 ou 14484, correspondant respectivement aux gènes MT-ND1, MT-ND4 et MT-ND6 codant pour la sous-unité du complexe I de la chaîne respiratoire de l'ADNmt. D'autres facteurs génétiques ou épigénétiques peuvent jouer un rôle dans le développement de la maladie ; par ailleurs, le gène NDUFS2 (1q23.3) peut être associé à un phénotype apparenté à NOHL.

Le diagnostic repose sur les antécédents du patient et sur ses antécédents familiaux, ainsi que sur l'examen ophtalmologique et les tests de l'ADNmt. L'examen initial doit comprendre une mesure de l'acuité visuelle, une évaluation de la vision des couleurs, un fond d'oeil, un examen du champ visuel et une tomographie en cohérence optique (OCT). Une inflammation de la papille, une tortuosité vasculaire, une télangiectasie péripapillaire, une microangiopathie et des scotomes centraux visibles à l'examen du champ visuel sont autant de signes de NOHL. L'OCT vient confirmer l'inflammation de la couche de fibres nerveuses rétiniennes. Une dyschromatopsie rouge-vert à l'examen de la vision des couleurs et un pseudo-oedème papillaire à l'angiographie à la fluorescéine sont également observés. Une acuité visuelle de 20/200, ou inférieure, sur l'échelle de Snellen est typique.

Le diagnostic différentiel vise à écarter la névrite optique, l'atrophie optique autosomique dominante, le syndrome de Wolfram, les neuropathies optiques métaboliques (toxique, carentielle, toxique et carentielle), les tumeurs du chiasma et une neuropathie optique ischémique antérieure.

La présence prénatale de la mutation pathogène de l'ADNmt de la NOHL ne prédit pas la survenue de la maladie, l'âge auquel la maladie se manifeste ou la perte de la vision.

La maladie se transmet par la mère. Les femmes porteuses de la mutation la transmettront à tous leurs enfants, alors que les hommes porteurs ne la transmettront pas. Un conseil génétique est recommandé aux familles concernées, bien que cela soit compliqué par la pénétrance incomplète des variants pathogènes. Bien qu'extrêmement rare, la mutation de NDUFS2 se transmet sur le mode autosomique récessif.

Les aides visuelles pour vision basse sont la principale solution proposée aux patients. Les patients doivent éviter toute exposition nocive, telles qu'à l'alcool, aux fumées (tabac et d'origine environnementale) et à certains antibiotiques qui interfèrent avec la phosphorylation oxydative mitochondriale. Plusieurs molécules ont été associées à des résultats positifs en matière d'atténuation de la perte de l'acuité visuelle. L'idébénone (homologué aux États-Unis et en Europe) a été associé à une amélioration modérée de l'acuité visuelle après un an, et doit être instauré dès que possible chez les patients qui sont aux stades subaigu et dynamique de la maladie (< 12 mois). Les données en faveur d'un traitement des patients au stade chronique de la maladie sont actuellement insuffisantes. De nombreux essais cliniques évaluant d'autres molécules et des thérapies géniques sont en cours. Un essai ouvert de faible ampleur évaluant l'EPI-743 a notamment démontré l'efficacité de cette molécule dans le traitement de la NOHL.

L'âge d'apparition des symptômes et la mutation causale sont des facteurs déterminants pour l'évolution de la maladie. Le pronostic des patients plus jeunes est davantage favorable. Certains patients, notamment ceux porteurs de la mutation 14484, connaissent une guérison spontanée partielle dans l'année ou les deux années suivant le début de la maladie. L'amélioration du champ visuel est généralement incomplète, mais la récupération de l'acuité visuelle peut être spectaculaire. Aucune cécité ne s'ensuit chez 30 à 50 % des hommes porteurs de la mutation et chez 80 à 90 % des femmes porteuses de la mutation. La cécité complète est rare.