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Sa prévalence est inconnue. Cependant, d'après les études génomiques étendues, on estime à environ 1/500 le nombre de personnes qui souffrent d'un trouble du neurodéveloppement.

Les patients atteints du syndrome de Kleefstra (SK) présentent une dysmorphie caractéristique, à savoir, une brachy-microcéphalie, une hypoplasie de la partie médiane du visage, une forme inhabituelle des sourcils, une synophridie, une lèvre supérieure en forme d'arc de cupidon, une lèvre inférieure éversée, une langue saillante et un prognathisme. Avec l'âge, les traits du visage deviennent plus grossiers. On observe des anomalies dentaires, comme la rétention de la dentition primaire. Le poids est normal à la naissance, mais la moitié des enfants souffrent ensuite d'obésité. L'hypotonie infantile cause un retard moteur, mais la plupart des enfants marchent de manière indépendante à l'âge de 2 ou 3 ans. La plupart des patients présentent une déficience intellectuelle modérée à sévère avec un retard du langage expressif et un faible développement de la parole (la communication non verbale est possible). Parmi les autres caractéristiques figurent des malformations cardiaques congénitales (communication interauriculaire et interventriculaire, défauts septaux ventriculaires, bicuspidie valvulaire aortique et sténose valvulaire pulmonaire), des anomalies génitales chez les hommes (hypospadias, cryptorchidie, micropénis), des anomalies rénales (hydronéphrose, insuffisance rénale chronique, kystes rénaux, reflux vésico-urétéral), une épilepsie, des infections récurrentes, une constipation sévère et des troubles de l'audition. A l'adolescence et à l'âge adulte, peuvent survenir des troubles du comportement (crises d'agressivité/émotionnels, troubles du déficit de l'attention, automutilation, et de sévères troubles du sommeil), coïncidant souvent avec une régression. Un comportement de type autistique peut être observé plus tôt chez certains enfants.

La majorité des caractéristiques cliniques du SK peuvent être imputables à une perte de fonction de l'EHMT1, due soit à une mutation ponctuelle, soit à une microdélétion dans la région chromosomique 9q34.3, entraînant la perte du gène entier. Ce gène code pour une enzyme qui modifie la fonction des histones et qui est essentielle au développement normal. Bien qu'il n'existe pas de corrélation claire entre le gène et le phénotype, les personnes présentant un variant pathogène intragénique de l'EHMT1 ou une petite délétion en 9q34.3 (< 1Mb) présentent des signes cliniques similaires, tandis que le phénotype des personnes présentant une délétion en 9q34.3 relativement plus importante (c'est-à-dire ≥ 1Mb) semble être plus sévère et s'accompagne d'une déficience intellectuelle plus prononcée et d'un nombre plus important de comorbidités. Les infections pulmonaires et les difficultés d'aspiration, en particulier, semblent être plus graves chez les personnes présentant un défaut plus important en 9q34.3. Un phénotype similaire est rapporté chez les patients présentant une mutation de perte de fonction dans le gène KMT2C (en 7q36.1).

Le diagnostic du SK est porté par la présence des signes cliniques caractéristiques et par le test génétique moléculaire. La plupart des cas seront identifiés par des tests génétiques sans biais, y compris l'analyse chromosomique sur microréseau, des panels de gènes de la déficience intellectuelle, le séquençage de l'exome entier ou du génome entier. Des tests génétiques ciblés sont possibles.

Le diagnostic différentiel vise à écarter le syndrome de Down, de Pitt-Hopkins, de Smith-Magenis, de Rett et le syndrome de microdélétion 2q23.1.

Le diagnostic prénatal est proposé aux parents non atteints d'un enfant atteint de SK, notamment en cas de mosaïcisme parental du variant pathogène ou en cas de réarrangements chromosomiques équilibrés chez l'un des parents.

La plupart des cas rapportés sont de novo, mais des récurrences au sein de la famille ont été observées. En théorie, le SK se transmet sur le monde autosomique dominant, mais la majorité des patients sont stériles.

Le traitement nécessite une équipe multidisciplinaire, spécialisée dans les déficiences intellectuelles. L'éducation spécialisée et la formation professionnelle accompagnée d'orthophonie, de kinésithérapie, d'ergothérapie et de thérapie d'intégration sensorielle sont recommandés dès le plus jeune âge. Un traitement standard est nécessaire pour les patients présentant une atteinte rénale, cardiaque et urologique, ainsi que pour la surdité. Une prise en charge psychiatrique incluant une thérapie d'intervention comportementale peut être nécessaire. Le dépistage d'arythmies, et une surveillance intestinale et rénale/urologique sont recommandés. Le suivi médical sera assuré tout au long de la vie.

Le pronostic du SK est variable, mais dans la plupart des cas, il ne s'agit pas d'une maladie létale. Le pronostic repose principalement sur l'incidence et la gravité des comorbidités qui peuvent survenir dans le cadre du SK.