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La prévalence est inconnue.

Les femmes hétérozygotes ne sont généralement pas affectées dans les familles avec les formes plus sévères de PM, incluant les formes classique, transitoire et néonatale (voir ces termes), mais risquent plus de développer les symptômes, surtout à l'âge adulte, dans les familles où les hommes sont moins gravement touchés, comme celles qui ont une mutation non-sens de PLP1 et la paraplégie spastique type 2 (voir ces termes. Dans certaines familles avec des phénotypes masculins plus sévères, les femmes hétérozygotes peuvent présenter des signes neurologiques passagers similaires à ceux des garçons qui ont une maladie de PM, dont elles récupèrent à la fin de l'enfance ou à l'adolescence.

La PM est due à des mutations ou des excès de quantité sur le gène PLP1 à l'origine d'une hypoméylinisation du système nerveux central. PLP1 code pour la protéine protéolipide (PLP), la protéine la plus importante de la gaine de myéline du SNC, et de sa protéine isoforme à épissage alternatif (DM20). La maladie de PM est liée à l'X, et généralement, seuls les hommes sont affectés. Dans les formes sévères de la maladie, des oligodendrocytes disparaissent par apoptose. Chez les femmes hétérozygotes, les oligodendrocytes dégénérescents sont remplacées par des oligodendrocytes ayant inactivé l'allèle PLP1. Dès lors, à moins que l'inactivation de l'X soit faussée, ces femmes ne seront pas affectées, et la maladie se transmettra sur un mode récessif lié à l'X. Au contraire, dans les familles où les mutations PLP1 ne causent que peu ou pas d'apoptose, comme dans la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, mutation non-sens de PLP1, les oligodendrocytes défectueux survivent chez les femmes hétérozygotes, qui sont alors plus susceptibles de développer des signes neurologiques, le plus souvent à l'âge adulte. Dans ce cas, on peut supposer que la transmission est dominante liée à l'X avec pénétrance variable.