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La prévalence à la naissance de l'encéphalopathie épileptique associée à CDKL5 est estimée à 1/42 400 naissances au Royaume-Uni (Écosse). Elle touche principalement, le sex-ratio étant de 12:1

La maladie se manifeste par des crises sévères survenant au cours des six premiers mois de la vie (souvent au cours des trois premiers mois ou même des premières semaines après la naissance), une hypotonie, un mauvais contact visuel et un retard de développement neurocognitif. Une hypotonie sévère peut précéder l'apparition des crises, ainsi qu'une irritabilité, des accès de pleurs sans raison apparente, une somnolence et un mauvais réflexe de succion. Les crises sont généralement pénibles et se présentent sous forme de spasmes épileptiques, de crises myocloniques, des crises toniques et des crises tonico-cloniques. Au début de la maladie, les anomalies paroxystiques identifiées à l'EEG ne sont pas significatives, mais avec le temps, les décharges paroxystiques abondantes et multifocales deviennent évidentes. Au cours de l'évolution de la maladie, on observe une période sans crise, également appelée période de « lune de miel ». Sur le plan neurologique, l'évolution est défavorable, car la plupart des personnes atteintes ne peuvent pas marcher et beaucoup sont confinées à un fauteuil roulant. Les stratégies de communication se limitent à une communication non verbale, élémentaire. Les patients ne sont pas assez autonomes pour se nourrir. Ils présentent de subtils traits dysmorphiques se traduisant par un front proéminent et large, des yeux enfoncés, un philtrum bien défini et une lèvre inférieure éversée, associés éventuellement à des doigts fuselés et à un hallux valgus. Des comportements stéréotypés sont courants. Certains patients peuvent présenter une scoliose, une déficience visuelle, des problèmes gastro-intestinaux et des troubles du sommeil. L'épilepsie est résistante aux médicaments et la plupart des patients continuent à souffrir d'épilepsie active.

Des mutations ou des délétions dans le gène cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5), localisé dans la région du chromosome X (en Xp22.13), sont à l'origine de la maladie. Le gène CDKL5 code pour une kinase qui s'exprime principalement dans le cerveau. Un déficit en CDKL5 entraîne un trouble du développement neurologique.

Le diagnostic est suspecté chez les patients souffrant d'épilepsie précoce, présentant un important retard de développement et une faible réponse aux médicaments antiépileptiques. L'identification génétique des altérations du gène CDKL5 confirme le diagnostic.

Le diagnostic différentiel vise à écarter les encéphalopathies épileptiques du développement (EED) avec des crises d'épilepsie à apparition précoce et le syndrome de West. Le test moléculaire du gène CDKL5 doit être envisagé dans les cas d'EED et de syndrome de West.

Le mode de transmission est lié à l'X. Le risque de récurrence dans les familles touchées est faible puisque les mutations pathogènes se produisent de novo dans la plupart des cas ; certains cas de mosaïcisme parental ont cependant été rapportés.

Il n'existe actuellement aucun médicament approuvé en vue de traiter cette maladie spécifique. La prise en charge dépend des symptômes et nécessite une approche multidisciplinaire. Des médicaments anticonvulsifs et un régime cétogène permettent de gérer les crises. La prise en charge non-pharmacologique consiste en la physiothérapie, l'ergothérapie, la thérapie visuelle et l'orthophonie.

On connaît un certain nombre de patients adultes touchés mais l'espérance de vie est difficile à estimer compte tenu du sous-diagnostic chez les adultes. Le pronostic est défavorable en raison de la gravité des déficits psychomoteurs et des crises d'épilepsie résistantes aux traitements et persistant à l'âge adulte. Les patients ne deviennent jamais autonomes.