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La maladie a été décrite dans de la cadre de grands pedigrees, originaires de la République dominicaine, du Sud-Liban et de la province des Hautes-Terres orientales de Papouasie-Nouvelle-Guinée. Elle est relativement rare chez les Caucasiens, mais elle est reconnue comme étant une cause importante de DSD et l'analyse mutationnelle fait partie des investigations initiales.

Les patients présentent à la naissance les caractéristiques d'un déficit en dihydrotestostérone (DHT), telles qu'un hypospadias postérieur, un micropénis/pénis de la taille d'un clitoris, un scrotum bifide, une cryptorchidie des testicules (avec une spermatogenèse normale ou réduite) et une prostate rudimentaire. Le spectre clinique est hétérogène, allant d'une femme avec une poche vaginale aveugle à un phénotype entièrement masculin avec hypospadias et micropénis. Chez deux tiers des patients, le sexe initialement assigné est le sexe féminin, et les signes cliniques peuvent donc apparaître plus tard, pendant l'enfance, se traduisant par des anomalies d'organes génitaux, ou pendant la puberté, se traduisant par une pilosité faciale et corporelle clairsemée (la production de sébum étant normale) et une virilisation sans gynécomastie. La différenciation du canal de Wolff (dépendante de la testostérone) et la régression des structures müllériennes (dépendante de l'AMH) ne sont pas empêchées.

La maladie est causée par des mutations du gène SRD5A2 (en 2p23.1) entraînant la réduction, voire l'absence de la fonction de l'enzyme stéroïde 5-alpha réductase de type 2 qui convertit la testostérone en DHT dans les organes génitaux externes. Par conséquent, pendant le développement du foetus, malgré des taux élevés de testostérone en circulation, la différenciation masculine n'a pas lieu. Les manifestations à la naissance varient suivant l'activité enzymatique résiduelle.

Parmi les critères de diagnostic figurent : l'ambiguïté sexuelle, des antécédents familiaux de DSD et une discordance entre les organes génitaux et le caryotype. Les résultats biochimiques révèlent une augmentation du rapport testostérone/DHT après stimulation par la gonadotrophine chorionique humaine et une concentration normale de testostérone et d'hormone anti-müllérienne. Le diagnostic repose également sur l'évaluation de l'activité de la 5-alpha-réductase à l'aide du profilage des stéroïdes urinaires (rapport androstérone/étiocholanolone et 5-alpha-tétrahydrocortisol/tétrahydrocortisol et 5-alpha-tétrahydrocorticostérone/tétrahydrocorticostérone en-dessous de la limite inférieure de référence). Aujourd'hui, le diagnostic est le plus souvent déterminé directement par un dépistage génétique.

Le diagnostic différentiel vise à écarter de nombreuses autres causes d'hypospadias graves, comme le syndrome d'insensibilité partielle aux androgènes, le déficit en 17-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase 3 et l'hypoplasie des cellules de Leydig.

Le diagnostic prénatal par échographie est rare, mais peut être établi lorsqu'un enfant a déjà été diagnostiqué dans une famille.

La transmission est autosomique récessive et un conseil génétique doit être proposé aux couples à risque. Les parents sont presque toujours des porteurs et asymptomatiques, mais 25 % de leur descendance masculine sera atteinte. Les individus féminins ayant un caryotype 46,XX et qui sont homozygotes pour les mutations du gène, ne présenteront aucun symptôme, mais transmettront la mutation à leurs enfants.

Concernant les patients élevés comme étant de sexe masculin, la principale préoccupation consiste à conserver le testicule en vue de la production ultérieure d'hormones. Une fois le diagnostic posé, la crème topique à la DHT peut être appliquée sur la zone pubienne en période néonatale, au moins pendant la minipuberté. La réparation chirurgicale de l'hypospadias (correction de la chorde, reconstruction de l'urètre et orchidopexie avec ou sans scrotalplastie) doit être pratiquée entre six et dix-huit mois. Concernant les patientes élevées comme étant de sexe féminin, la prise en charge peut inclure une correction chirurgicale des organes génitaux externes (ouverture vaginale dans le périnée avec séparation précoce du vagin et de l'urètre), une ablation précoce du tissu gonadique pour empêcher la masculinisation avant la puberté, une réduction clitoridienne (en cas de masculinisation sévère) et une thérapie hormonale cyclique à la puberté pour le développement des caractéristiques sexuelles secondaires. Le choix d'un sexe féminin n'est aujourd'hui une option que chez les enfants XY présentant une déficience totale.

Le risque de tumeurs gonadiques chez les personnes atteintes de SRD5A2 est assez faible. Des maladies de la prostate (cancer de la prostate, hyperplasie bénigne de la prostate) n'ont pas été rapportées chez les hommes concernés. La plupart des hommes sont infertiles en raison de la petite taille de la prostate à l'origine de la diminution du volume du sperme et d'une absence de fertilité spontanée ; toutefois, les techniques de reproduction artificielle restent envisageables.