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L'iperattività della PRPP sintetasi è una malattia rara, descritta in meno di 30 famiglie. La forma grave rappresenta circa il 25% dei casi.

L'iperattività della PRPP sintetasi interessa soprattutto i maschi. Il fenotipo varia notevolmente tra i pazienti. La forma grave esordisce nel periodo neonatale o nella prima infanzia, di solito con cristalluria dell'acido urico e calcolosi urinaria (rene e/o vescica), seguite dallo sviluppo di artrite gottosa ed, infine, insufficienza renale da uropatia ostruttiva da deposito di cristalli di acido urico. Questa forma presenta anche disturbi neurologici, in particolare sordità neurosensoriale, ipotonia, atassia, ritardo dello sviluppo, e/o deficit cognitivo. In una famiglia, è stata osservata una neuropatia assonale con demielinizzazione.

La malattia è dovuta all'iperattività della PRPP sintetasi 1 (PRS-I), un enzima che catalizza la sintesi dellla PRPP, un cofattore coinvolto nella sintesi dei nucleotidi purinici e piriminidinici. L'iperattività di PRS-I determina la sovrapproduzione di nucleotidi purinici e di acido urico (un prodotto di scarto del metabolismo delle purine). Nella forma grave, l'iperattività di PRS-I è dovuta alle mutazioni puntiformi con guadagno di funzione della cornice di lettura del gene PRSP1 (Xq22.3), che codifica per PRS-I, le quali provocano un controllo allosterico anomalo dell'attività dell'isoforma di PRS1.

L'iperattività grave della PRPP è una malattia recessiva legata all'X a penetranza completa. Una madre affetta ha una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai figli; un padre affetto trasmette la mutazione a tutte le figlie femmine. Sono state anche descritte mutazioni de novo di PRSP1.